Das denkmalgeschützte Gebäude inmitten der Altstadt war seit Mitte des 17. Jahrhunderts schrittweise durch den Jesuitenorden errichtet worden; es wurde mehrfach um- und ausgebaut, bis es in den Besitz der preußischen Bezirksregierung und schließlich der Stadt Düsseldorf gekommen war. 1926 wurde hier das staatliche Polizeipräsidium eingerichtet.
Im Stadthaus war während der ersten Monate des Nationalsozialismus (bis April 1934) noch das staatliche Polizeipräsidium untergebracht. Zahlreiche Menschen, vor allem aus dem politischen Widerstand, wurden hier in den ersten Wochen nach der nationalsozialistischen Machtübernahme festgehalten, verhört und drangsaliert. Seit April 1933 entwickelte sich innerhalb des Präsidiums auch die Staatspolizeistelle Düsseldorf (Gestapo), die für den gesamten Regierungsbezirk zuständig war und die in der Region zu den zentralen und gefürchteten Terrorinstrumenten der NS-Machthaber zählte. Der 1933 eingesetzte Polizeipräsident, SS-Gruppenführer Fritz Weitzel, und die berüchtigte „Hilfspolizei“ verbreiteten aus dem Präsidium heraus ihren Terror gegen politische Gegner, gegen Juden, die Düsseldorfer Sinti, gegen die Homosexuellen in der Stadt oder viele andere Gruppen und Einzelpersonen.
Doch SS, Polizei und Behördenapparat waren nicht die alleinigen Schuldtragenden am Unrecht und an den Verbrechen der NS-Zeit. Viele Bürokraten und „Schreibtischtäter“ waren auf Mithilfe und Hinweise, Denunziationen und Anzeigen aus der Bevölkerung angewiesen, ohne die Unterstützung der Düsseldorfer Bürger hätte das Unterdrückungssystem nicht funktioniert.
Das Präsidium zog aus dem Stadthaus aus, die 20. SS-Standarte, die Heeresstandortverwaltung und das Wehrbezirkskommando bezogen nach und nach die leerstehenden Büros. Auch einige städtische Behörden, wie das Amt für Statistik und Wahlen, das Liegenschaftsamt, das Stadtpolizeiamt und das Zentralarbeiteramt kamen nun in dem Gebäudekomplex unter. Auch diese Institutionen waren jeweils in ihrem Tätigkeitsbereich auch mehr oder weniger an der Verfolgung von politischen Gegnern, so genannten „Asozialen“, Juden, Sinti und Roma, Homosexuellen, Zwangsarbeitern, psychisch Kranken und angeblichen „Deserteuren“ beteiligt. Im Keller wurden bei Kriegsbeginn öffentliche Luftschutzräume errichtet, deren Reste noch heute sichtbarer Teil der Gedenkstätte sind.
Nach 1945 wurden wieder städtische Ämter sowie das Büro des Oberstadtdirektors untergebracht; erst jetzt setzte sich der Name „Stadthaus“ durch. 1987 wurde die Mahn- und Gedenkstätte im westlichen Gebäudeteil eingerichtet und eröffnet.
